Algunos trabajos y los medios de comunicación han difundido que una segunda infección por dengue es un factor de riesgo significativo para contraer dengue grave y morir por ello.

Varios trabajos publicaron datos contradictorios.

Una revisión que examinó 22 estudios encontró que tener una segunda infección por dengue se asoció con un riesgo significativamente más alto de dengue grave (odds ratio [OR]: 2,69, intervalo de confianza del 95% [IC]: 2,08 a 3,48).

Estos resultados son similares a otra revisión sistemática de estudios observacionales que encontró un riesgo asociado de 1,75 (IC del 95%: 1,26 a 2,42).

Mientras tanto, un estudio prospectivo realizado en Perú que investigó el papel de las segundas infecciones por dengue en el contexto del genotipo americano del virus del dengue (es decir, DENV-2) concluyó que a pesar de la alta prevalencia de segundas infecciones por dengue, no estaban asociadas con un mayor riesgo de dengue grave.

Esto sugiere que el genotipo americano DENV-2 podría no tener las características necesarias para inducir formas graves de la enfermedad.

Otro estudio examinó cómo las infecciones previas con diferentes serotipos del virus del dengue afectaron el riesgo y la gravedad de infecciones posteriores, y encontró que la presencia de anticuerpos heterotípicos preexistentes redujo significativamente el riesgo de dengue grave en infecciones posteriores.

Aunque las revisiones narrativas enfatizan una segunda infección como un factor predisponente para el dengue grave y la hospitalización por dengue, no todos los hallazgos son consistentes.

Las razones de estas discrepancias son numerosas, pero los sesgos inherentes al uso de cohortes de estudios no controlados y el sesgo de recuerdo en pacientes con dengue grave pueden contribuir.

Es importante considerar el papel de los ensayos controlados aleatorios (ECA) que examinan la eficacia de varias vacunas para prevenir el dengue confirmado virológicamente (DCV), el dengue grave, la hospitalización por dengue y la muerte relacionada con el dengue brinda una oportunidad para estudiar este tema al examinar mejor la evidencia.

Se acaba de publicar un nuevo meta-análisis de ECA (1) que investigó el papel de las segundas infecciones por dengue en la aparición de DCV, dengue grave, hospitalización por dengue, muerte relacionada con el dengue y mortalidad por todas las causas.

Métodos:

Se identificaron 39 publicaciones en total de tres ECA.

De estos, se seleccionaron cinco estudios que contenían los datos más recientes de los tres ensayos clínicos de fase III y que examinaron los resultados de interés.

La incidencia de DCV durante el seguimiento fue de 1625 casos (IC 95 %: 1 536 a 1 715) por 100.000 personas-año.

La tasa de hospitalización por dengue fue de 52 casos (IC del 95 %: 37 a 68) por 100.000 personas-año de seguimiento, la tasa de dengue grave fue de 22 casos (IC 95 %: 11 a 32) y la mortalidad por todas las causas fue de 8 (IC 95 %: 2 a 14).

No se registraron muertes relacionadas con el dengue en ninguno de los ensayos clínicos durante los períodos de seguimiento, que fueron de 6 años en un ECA (Forrat et al.), 4,5 años en otro  (Tricou et al.) y 2 años en un tercerp (Kallás et al.).

Dengue grave.

Se incluyeron cuatro estudios, con un total de 13 493 observaciones y 57 eventos reportados.

La heterogeneidad entre los estudios fue muy baja, con un I² de 0% y P = 0,69 para la prueba de heterogeneidad.

El modelo de efectos fijos mostró que los participantes con antecedentes de dengue tenían mayor riesgo de dengue grave, con un odds ratio de 2,91 (IC del 95%: 1,23 a 6,87, P = 0,0149) (Figura 4).

Hospitalización por dengue.

Se incluyeron 4 estudios, con un total de 13 493 observaciones y 381 eventos reportados.

Los participantes con antecedentes de dengue tuvieron la misma probabilidad de hospitalización durante el periodo de seguimiento que aquellos que no tenían antecedentes de dengue, con un odds ratio de 1,18 (IC del 95%: 0,92 a 1,53, P = 0,198) (Figura 5).

La heterogeneidad entre los estudios fue moderada, con un I² del 20% y P = 0,29 para la prueba de heterogeneidad.

Muerte relacionada con dengue.

En los cuatro estudios con un total de 13 493 observaciones, no se reportaron muertes relacionadas con dengue.

Como no se registraron eventos en ninguno de los grupos, se realizó un ajuste introduciendo un factor de continuidad de 0,1. Este ajuste permitió calcular un odds ratio estimado y sus intervalos de confianza, que fueron neutros en 0,50 (IC del 95%: 0,01 a 40,05).

Sólo dos estudios informaron el número de muertes según la seroprevalencia en el grupo placebo del ensayo.

Esto mostró que la mortalidad por todas las causas fue similar entre participantes con y sin dengue previo (OR: 1,74, IC del 95 %: 0,21 a 14,08, P = 0,76).

Los resultados no cambiaron significativamente cuando se analizaron juntos dos grupos de edad en el ensayo (es decir, edades de 2 a 8 años y de 9 a 16 años).

Discusión:

Este meta-análisis de ensayos controlados proporciona información valiosa sobre la gravedad de los eventos relacionados con una segunda infección por dengue en pacientes con dengue previamente documentado.

• Comparó las frecuencias de eventos en individuos asignados aleatoriamente al grupo placebo de ensayos de eficacia de la vacuna en base a la seroprevalencia previa.

• Los pacientes que eran seropositivos tenían un riesgo menor de una segunda infección por dengue, tenían tasas de hospitalización similares y tenían la misma mortalidad que los individuos seronegativos.

• Sin embargo, una mayor proporción de individuos seropositivos fue clasificada como con dengue grave que entre aquellos que eran seronegativos.

Los resultados de esta revisión sistemática proporcionan información que respalda una reevaluación crítica de la conceptualización actual sostenida por la comunidad médica con respecto al papel de la infección previa por dengue en el empeoramiento de infecciones posteriores.

Los ensayos clínicos incluidos en este estudio involucran todas las vacunas contra el dengue aprobadas hasta la fecha.

Las autoridades sanitarias internacionales normalmente toman decisiones basadas en los resultados publicados en estos y otros estudios similares.

El hallazgo de un menor riesgo de VCD entre los participantes con una infección previa por dengue coincide con el hecho bien conocido de que la infección previa confiere inmunidad homotípica.

Sin embargo, hay evidencia de que una segunda infección con un serotipo diferente conlleva un mayor riesgo de dengue grave debido a la potenciación dependiente de anticuerpos, en la que los anticuerpos preexistentes de la infección inicial pueden facilitar la entrada del virus en las células del huésped, aumentando la replicación viral y la gravedad de la enfermedad.

En individuos con una infección previa, los anticuerpos generados contra el primer serotipo pueden facilitar la entrada de un serotipo diferente en las células del huésped en lugar de neutralizarlo, aumentando la replicación viral y aumentando la gravedad de la enfermedad.

El aumento dependiente de anticuerpos ha sido una de las principales hipótesis utilizadas para explicar la mayor gravedad de las segundas infecciones y ha suscitado debates sobre las estrategias de vacunación.

Si bien algunos estudios han confirmado la asociación entre el aumento dependiente de anticuerpos y una mayor gravedad, otros han encontrado resultados más variables, lo que destaca la necesidad de seguir investigando este mecanismo en diferentes contextos epidemiológicos.

Los resultados informados en este meta-análisis también destacan esta necesidad, mostrando que el riesgo de dengue grave era mayor en individuos con una infección previa por dengue.

Sin embargo, durante el seguimiento en los ensayos clínicos, la infección más frecuente a la primoinfección  no fue dengue grave sino hospitalización por dengue.

Los resultados informados aquí muestran que el riesgo de hospitalización por dengue fue similar entre los participantes con y sin enfermedad previa.

Otros grupos también han publicado hallazgos similares, que subrayan la necesidad de reconsiderar la utilidad de la clasificación clínica actual del dengue grave y reevaluar el papel de la infección previa como factor de riesgo para eventos graves.

Los resultados de este metanálisis sugieren que la definición de dengue grave puede no captar adecuadamente la verdadera gravedad de la enfermedad.

Sin embargo, los hallazgos resaltan la necesidad de adoptar criterios de hospitalización como indicadores más sólidos de la gravedad del dengue y de reexaminar la interpretación del riesgo asociado con infecciones previas para mejorar las estrategias de prevención y manejo de la enfermedad.

Algunos estudios sugieren que la clasificación revisada de la OMS para el dengue grave es sensible y específica, mientras que otros han indicado que existen inconsistencias y discrepancias en la definición de enfermedad grave.

Aunque hay consenso en que la nueva clasificación de la OMS es más simple y clara, algunos estudios han señalado que aún puede haber dificultades para utilizarla en entornos con recursos limitados debido a que la falta de acceso a diagnósticos y la variabilidad en la interpretación de los signos de advertencia pueden complicar su implementación efectiva.

En los ensayos aleatorizados, el número de muertes por dengue durante el seguimiento fue cero.

En estudios de Brasil, este hallazgo se ha atribuido a que los participantes habían sido previamente infectados con el virus del Zika.

Si bien esto podría ser biológicamente plausible para Brasil, parece poco probable que explique la ausencia de muertes en otros países, donde la transmisión del Zika ha sido menor o solo ocasional.

La ausencia de muertes por dengue en los ensayos clínicos contrasta con el número sustancial de estudios observacionales que muestran claramente su letalidad.

Puede haber varias razones para estas discrepancias. En primer lugar, los estudios observacionales incluyen pacientes con diferentes niveles de acceso a la atención médica y pueden tener niveles más altos de comorbilidad que los reclutados en los ensayos. Además, los pacientes en estudios aleatorios son monitoreados de cerca para detectar síntomas y probablemente reciba asistencia médica más temprana.

Esta atención proactiva puede prevenir la progresión a formas graves de la enfermedad y reducir significativamente la mortalidad.

En segundo lugar, también deben tenerse en cuenta cuestiones metodológicas.

En los estudios observacionales, el sesgo de observación puede conducir a una sobrestimación del riesgo de mortalidad por dengue en pacientes con infección previa.

Este sesgo puede surgir de varios factores, incluida la forma en que se seleccionan y monitorean los participantes y cómo se recopilan y analizan los datos.

Los pacientes con antecedentes de dengue pueden tener más probabilidades de buscar atención médica porque conocen la enfermedad, lo que lleva a una mayor probabilidad de ser incluidos en estudios retrospectivos en comparación con aquellos sin antecedentes de dengue.

Conclusiones.

La infección previa por dengue redujo significativamente el riesgo de dengue confirmado virológicamente y aumentó el riesgo de dengue grave, pero no tuvo un efecto significativo en la hospitalización por dengue, la muerte relacionada con el dengue o la mortalidad por todas las causas durante el seguimiento.

Estos hallazgos sugieren la necesidad de reconsiderar la infección previa como un factor de riesgo independiente.

Referencia:

(1) Artículo publicado en:

Rev Panam Salud Publica 48, 2024

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