El papel del reemplazo de estrógeno para las mujeres perimenopáusicas y menopáusicas ha sido objeto de controversia.
A mediados del siglo XX, los médicos observaron que las mujeres que se sometieron a una ooforectomía bilateral antes de la menopausia enfrentaban un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, lo que sugiere que el estrógeno puede tener efectos cardioprotectores.
En 1942, la FDA aprobó la primera formulación para el tratamiento de los síntomas de la menopausia.
La evidencia actual sugiere que la terapia hormonal iniciada dentro de una década de la aparición de la perimenopausia se ha asociado con numerosos beneficios para la salud a largo plazo, incluidos los síntomas vasomotores reducidos, sin afectar significativamente la enfermedad cardiovascular aterosclerótica entre las mujeres más jóvenes posmenopáusicas de 50 a 59 años.
La terapia hormonal también se ha asociado con una reducción del 25% al 50% en los eventos cardiovasculares mortales (la principal causa de muerte en mujeres), una reducción del 50% al 60% en las fracturas óseas, el 64%
Con la excepción de los antibióticos y las vacunas, es posible que no haya medicamentos en el mundo moderno que puedan mejorar los resultados de salud de las mujeres mayores a nivel de población más que la terapia hormonal.
Además, la terapia hormonal está aprobada por la FDA para tratar los síntomas moderados a graves de la menopausia, como los sofocos, la sudoración nocturna que podrían conducir a una interrupción debilitante del sueño y cambios de humor.
Tras la publicación de los hallazgos de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) de 2002, las prescripciones de terapia hormonal disminuyeron debido a los temores de que la terapia hormonal aumentara el riesgo de una mujer de morir de cáncer de mama.
El aumento del riesgo en los casos de cáncer de mama observado en el estudio WHI original ( un diagnóstico adicional de cáncer de mama no mortal por cada 1000 mujeres tratadas en un año) se ha reconocido posteriormente que se atribuye a la formulación particular de progesterona utilizada en el estudio, acetato de medroxiprogesterona, una formulación que no es de uso común hoy en día para la terapia hormonal.
Los ensayos de WHI en 2002 (ensayo de estrógeno-progestina) y 2004 (ensayo solo con estrógenos) evaluaron los beneficios y riesgos de un tipo y dosis de estrógeno y progestina para la prevención de enfermedades cardiovasculares y otras afecciones médicas crónicas en mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años.
Estos ensayos no requirieron el inicio de la terapia hormonal antes de los 60 años o dentro de los 10 años de la menopausia, cuando los síntomas de la menopausia suelen ser más pronunciados y una ventana de oportunidad antes de que se produzca un estrechamiento y endurecimiento vascular permanente.
Cuando la terapia hormonal se administra más tarde, los beneficios cardiovasculares de la terapia hormonal parecen invertirse.
A partir de enero de 2003, en respuesta a los resultados del ensayo WHI de estrógeno-progestina y después de varios anuncios públicos y el foro público patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud de octubre de 2002, la FDA comenzó a instituir cambios de etiquetado en toda la clase para productos de estrógeno-progestágeno y combinados aprobados para los síntomas de la menopausia y la osteoporosis.
Estos cambios eventualmente incluirían la adición de advertencias en la caja sobre los graves riesgos observados en los ensayos de WHI.
Las advertencias de la caja describieron los riesgos de enfermedad cardiovascular, tromboembolismo, cáncer de mama y demencia probable sin estratificar por edad de inicio.
Los médicos entonces solo con poca frecuencia ofrecían terapia hormonal a mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas debido a esas advertencias.
Hoy en día, la terapia hormonal está disponible en formulaciones que no parecen conllevar el mismo aumento del riesgo de coágulos sanguíneos o cáncer de mama que se observó en estudios anteriores.
Los análisis posteriores y los estudios observacionales han puesto de relieve la importancia de iniciar la terapia hormonal dentro de los 10 años de la aparición de la menopausia.
El momento del inicio parece ser crítico para determinar la relación riesgo-beneficio.
En comparación con la edad promedio de 63 años en los ensayos de WHI, las mujeres que presentan un nuevo inicio de síntomas vasomotores moderados a graves que necesitan tratamiento tienden a ser más jóvenes (generalmente menores de 60 años).
Los datos de esta cohorte de mujeres más jóvenes sugieren que iniciar la terapia hormonal dentro de los 10 años de la menopausia reduce la mortalidad por todas las causas en la década siguiente.
Este riesgo diferencial dependiente de la edad ha impulsado una evaluación renovada para apoyar una interpretación más matizada del equilibrio beneficio-riesgo de la terapia hormonal.
Además, los ensayos clínicos nunca han encontrado un mayor riesgo de mortalidad por cáncer de mama por terapia hormonal.
Los desarrollos recientes en la FDA, incluido el Panel de Expertos de julio de 2025 y la participación pública a través del expediente del Registro Federal (FDA-2025-N-2589), reflejan un creciente reconocimiento de la necesidad de revisar el etiquetado de la terapia hormonal. Por ejemplo, muchos comentaristas describieron síntomas genitourinarios debilitantes, informaron un alivio sustancial con el estrógeno vaginal local y solicitaron un etiquetado diferente al de las hormonas sistémicas.
La FDA también realizó análisis de utilización de medicamentos para caracterizar los patrones de prescripción y el grado de uso de la terapia hormonal entre las mujeres menopáusicas y posmenopáusicas.
Con una creciente conciencia de las limitaciones del WHI y una comprensión refinada de varios regímenes de terapia hormonal, la FDA está eliminando las advertencias en caja de los siguientes productos:
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Todos los estrógenos-progestógenos combinados
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Estrógeno solo
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Otros estrógenos que contienen
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Progestágeno solamente
Los cambios en la etiqueta de la FDA tienen como objetivo aclarar la comunicación de riesgo, incorporar evidencia emergente y distinguir entre terapias sistémicas y tópicas de una manera consistente con la comprensión más actual del equilibrio matizado beneficio-riesgo de la terapia hormonal.
La base de evidencia para los cambios en el etiquetado incluyó una evaluación exhaustiva de la FDA de las publicaciones WHI y post-WHI, con especial atención a la evidencia relacionada con el tiempo, la duración y los riesgos asociados con el uso de la terapia hormonal durante los años posmenopáusicos anteriores.
Mientras las advertencias en el producto comercial están cambiando, toda la información subyacente de eventos adversos continuará apareciendo en el prospecto.
Las actualizaciones de la etiqueta de la terapia hormonal de la FDA incluyen
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Quitar advertencias en caja (enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, cáncer de mama, demencia probable), excepto por la advertencia en caja en etiquetas sistémicas de estrógeno para el cáncer de endometrio con estrógeno no opuesto en mujeres con útero, ya que es importante recordar a los profesionales de la salud y a los pacientes que este riesgo grave puede mitigarse agregando un progestágeno.
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Eliminación de la recomendación de prescribir la terapia hormonal a la dosis efectiva más baja durante la duración más corta: las decisiones de tratamiento se individualizan y caen dentro del juicio clínico de un médico en discusión con un paciente.
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Información de seguridad a medida: En lugar de aplicar un lenguaje idéntico basado en la clase en todas las etiquetas de terapia hormonal, los datos de seguridad se revisarán para reflejar los riesgos más relevantes para cada tipo específico de producto de terapia hormonal (por ejemplo, estrógeno combinado más progestágeno frente a estrógeno solo).
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Para la etiqueta tópica de medicamentos tópicos solo con estrógenos, el énfasis está en los hallazgos de seguridad más relevantes para el uso vaginal tópico y no en las advertencias más amplias asociadas con la exposición sistémica.
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Información de tiempo para la terapia hormonal sistémica: Las etiquetas incluirán una guía actualizada sobre el tratamiento de inicio en mujeres menores de 60 años o dentro de los 10 años posteriores a la aparición de la menopausia para optimizar el balance beneficio-riesgo.
Estas revisiones de etiquetado señalan un cambio significativo hacia una comunicación más matizada y basada en la evidencia de los riesgos de la terapia hormonal, una que prioriza la relevancia clínica, distingue entre diferentes formulaciones y poblaciones de pacientes, y equilibra la narrativa para reflejar tanto la seguridad como el valor terapéutico. También puede reducir el enorme temor que ha prevenido aproximadamente 50 millones de mujeres de los beneficios para la salud a corto y largo plazo de esta terapia. Si se implementan, estos cambios pueden guiar el uso de terapia hormonal adecuadamente adaptado y optimizar la atención individualizada.
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