Escrito por Karin Kopitowski
Resumen del estudio
Un estudio reciente publicado en BMJ exploró si iniciar tratamiento con agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), fármacos ampliamente utilizados para la diabetes tipo 2 y la obesidad, se asocia con cambios en el riesgo de trastornos por uso de sustancias (substance use disorders, SUD). Para responder esta pregunta, los autores analizaron datos del sistema de salud de veteranos de Estados Unidos, una base de historias clínicas electrónicas a gran escala. Utilizaron un enfoque metodológico conocido como emulación de ensayos clínicos (“target trial emulation”), que busca reproducir las condiciones de un ensayo aleatorizado a partir de datos observacionales. En este caso, se compararon nuevos usuarios de agonistas de GLP-1 con nuevos usuarios de inhibidores de SGLT-2, un comparador activo con indicaciones cardiometabólicas similares.
La cohorte incluyó más de 600 000 personas con diabetes tipo 2 y permitió analizar dos escenarios. En el primero, entre pacientes sin antecedentes de trastornos por uso de sustancias, iniciar un agonista de GLP-1 se asoció con un menor riesgo de desarrollar SUD relacionados con alcohol, cannabis, cocaína, nicotina, opioides u otras sustancias. Los hazard ratios oscilaron entre 0,75 y 0,87, lo que, en términos absolutos, se tradujo en entre 1 y 6 casos menos por cada 1000 pacientes en tres años.
En el segundo escenario, que incluyó personas con SUD preexistente, iniciar un agonista de GLP-1 se asoció con menores tasas de eventos clínicamente relevantes relacionados con estas condiciones, como consultas a emergencias, hospitalizaciones, sobredosis, ideación o intento suicida, y mortalidad relacionada con sustancias. En términos absolutos, esto implicó entre 1 y 10 eventos menos por cada 1000 pacientes en tres años. La consistencia del efecto entre distintos tipos de sustancias sugiere que el mecanismo potencial podría relacionarse con la modulación de circuitos cerebrales de recompensa.
Lectura crítica
El estudio presenta fortalezas metodológicas importantes. El diseño de nuevos usuarios, el uso de un comparador activo clínicamente razonable y los ajustes extensos por variables de confusión buscan reducir algunos de los sesgos habituales en estudios observacionales. Además, los resultados son coherentes con la evidencia preclínica que sugiere que la activación de los receptores de GLP-1 puede influir en los circuitos cerebrales implicados en la recompensa y el craving. Incluso algunos estudios clínicos tempranos han sugerido reducciones del craving por alcohol con semaglutida.
Sin embargo, la interpretación debe ser prudente. Se trata de datos observacionales, por lo que la confusión residual no puede descartarse por completo. Factores como diferencias en la conducta de búsqueda de atención médica, el acceso al sistema o las decisiones de prescripción podrían influir en quién recibe un GLP-1 frente a un SGLT-2. Además, los trastornos por uso de sustancias y las sobredosis pueden estar subregistrados en las historias clínicas, lo que podría afectar la medición de los desenlaces. La cohorte analizada está compuesta predominantemente por hombres veteranos de mayor edad, lo que limita la generalización a otras poblaciones. Finalmente, el efecto estimado compara iniciar un GLP-1 versus iniciar un SGLT-2, no frente a la ausencia de tratamiento ni frente a terapias farmacológicas específicas para adicciones.
Implicancias para la práctica
Por ahora, estos hallazgos no implican que los agonistas de GLP-1 deban utilizarse para tratar trastornos por uso de sustancias. Los tratamientos con eficacia demostrada para estas condiciones —como la terapia agonista opioide o los tratamientos farmacológicos y psicosociales para el trastorno por consumo de alcohol— siguen siendo el estándar de cuidado.
Sin embargo, el estudio sugiere algo clínicamente interesante: cuando el inicio de un agonista GLP-1 ya está indicado por razones cardiometabólicas, la posible reducción de eventos relacionados con el uso de sustancias podría convertirse en un elemento adicional a considerar en la toma de decisiones compartidas con pacientes que tienen o están en riesgo de trastornos por uso de sustancias.
Si estos resultados se confirmaran en ensayos clínicos aleatorizados, podrían abrir la puerta a modelos de atención más integrados entre la salud metabólica, la salud mental y el tratamiento de las adicciones. También surgirán cuestiones importantes relacionadas con el acceso, los costos y la equidad, dado que estos medicamentos siguen siendo costosos y su disponibilidad es desigual.
Referencias: Cai M, Choi T, Xie Y, Al-Aly Z. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of substance use disorders among US veterans with type 2 diabetes: cohort study. BMJ. 2026;392:e086886. doi:10.1136/bmj-2025-086886.
