Los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (aGnRH) han sido ampliamente utilizados desde hace varias décadas en el tratamiento de la pubertad precoz central (PPC) en niñas y niños, y demostraron eficacia y seguridad. En los últimos años, el uso se ha extendido a otras situaciones clínicas en las que, por diferentes motivos, se requiere inhibir el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (HHG).

Pubertad
La pubertad es un período de transición biológica de la niñez a la adultez en el que ocurre el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y que culmina con la adquisición de la capacidad reproductiva y el alcance de la talla adulta. La pubertad se inicia con la reactivación del eje HHG. La secuencia de eventos que generan dicha activación está dada por modificaciones en neurotransmisores y neuropéptidos que inducen un incremento en la secreción pulsátil (y no contínua y sostenida) del factor liberador de gonadotrofinas (GnRH) producido en el hipotálamo.

También se incrementa la liberación pulsátil de gonadotrofinas hipofisarias: LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona foliculoestimulante). En respuesta a las gonadotrofinas y a un complejo sistema de regulación autocrina y paracrina, las gónadas producen esteroides sexuales (testosterona y estradiol, respectivamente) los cuales ejercerán una retroalimentación negativa sobre el hipotálamo y la hipófisis.

El incremento de esteroides sexuales causa cambios físicos graduales que se acompañan de profundos cambios psicológicos y sociales. En las niñas, el primer signo de desarrollo puberal es la aparición del botón mamario (telarca) que, en nuestra población, se produce a una edad promedio de 10,8 años, con una variación individual entre 8,3 y 13,3 años. En los varones, el primer signo de inicio puberal es el aumento del volumen testicular, que alcanza o supera los 4 ml a una edad promedio de 11,5 años, con límites entre 8,9 y 14,7 años.

Análogos de STH
Los análogos del GnRH se han constituido en el tratamiento de elección de la pubertad precoz central, producen una estimulación continua (y no pulsátil) de las células gonadotropas hipofisarias, que conlleva una desensibilización de estas y, por ende, una disminución de la secreción de LH y, en menor medida, de FSH, y, en consecuencia, también los esteroides sexuales; de esta manera han mostrado ser eficaces en inhibir el eje HHG.

Es importante destacar que el efecto de dicho tratamiento es transitorio y reversible, es decir que, al suspenderlo, la pubertad progresa de forma normal.

Los análogos más utilizados en nuestro país son el acetato de triptorelina y el acetato de leuprolide en sus formulaciones de depósito. Se administran por vía intramuscular cada 28 días (mensual) o cada 12 semanas (trimestral). Recientemente, ha ingresado al país una formulación de leuprolide de aplicación semestral que se administra por vía subcutánea. Los efectos adversos asociados a los análogos son muy poco frecuentes y no revisten gravedad (abscesos estériles en el sitio de aplicación, cefaleas y exantema cutáneo, entre otros).

Pubertad precoz
Se define como pubertad precoz (PP) la aparición de los caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en la niña y antes de los 9 años en el varón, acompañada de una aceleración de la velocidad de crecimiento y un avance de la maduración esquelética, que lleva al cierre prematuro de las epífisis, lo que suele resultar en una talla adulta menor a la talla media parental. La PP es más frecuente en niñas que en niños en una relación 10 a 1. En cuanto a los modos de presentación, puede ser esporádica o familiar.

La causa más frecuente de PP es la desencadenada por una activación prematura del eje HHG denominada pubertad precoz central (PPC). Y con menor frecuencia, e independiente de la secreción de gonadotrofinas, es la denominada pubertad precoz periférica, causada por la secreción autónoma de esteroides sexuales por las gónadas o, menos frecuentemente, por las glándulas suprarrenales o por estrógenos exógenos.

Los aGnRH son el tratamiento de elección en la PPC, ya que, como se ha mencionado, su mecanismo de acción se produce a nivel hipofisario. Los aGnRH ocasionan una inhibición de los caracteres sexuales secundarios, disminuye la velocidad de crecimiento y frenan el avance de la edad ósea, preservando de esta forma la talla adulta. Las menstruaciones se interrumpen en aquellas niñas que ya las hayan presentado. Asimismo, disminuye el impacto emocional que se produce en las niñas y en los niños que experimentan un desarrollo sexual precoz.

La duración del tratamiento debe ser individualizada, basándose en la edad cronológica, la evaluación de la talla, la evolución de la maduración esquelética y la adaptación psicosocial de las y los pacientes. En general, se acepta que el tratamiento sea suspendido alrededor de los 10-11 años en las niñas y entre los 12 y 13 años en los varones. Los signos puberales reaparecen de manera gradual y la menarca se presenta, en promedio, al año de la suspensión.

Resumido de Comité Nacional de Endocrinología. Tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (aGnRH) en niñas, niños y adolescentes. Arch Argent Pediatr 2022;120(1):S1-S8.

Bibliografía:

– Scacchi P. Fisiopatología Molecular y Clínica Endocrinológica. Sección V. Neuroendocrinología: Hipófisis e Hipotálamo. En: Calandra RS, Barontini MB (eds). Fisiopatología Molecular y Clínica Endocrinológica. Buenos Aires: Eli Lilly; 2015.Págs.229-42. – Lejarraga H, Cusminsky M, Castro EP. Age of onset of puberty in urban argentinian children. Ann Hum Biol. 1976; 3(4):379-81.
–  Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Rogol AD, Klein KO, et al. Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium. Horm Res Paediatr. 2019; 91(6):357-72.
– Soriano-Guillén L, Argente J. Central precocious puberty, functional and tumor-related. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019; 33(3):101262.
– Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polansky KS. Puberty: ontogenety, neuroendocrinology, physiology and disorder. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (eds). Williams textbook of endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders; 2003.Págs.1115-239.
– Kim EY, Lee MI. Psychosocial aspects in girls with idiopathic precocious puberty. Psychiatry Investig. 2012; 9(1):25-8.
– Guaraldi F, Beccuti G, Gori D, Ghizzoni L. Management of endocrine disease: Long-term outcomes of the treatment of central precocious puberty. Eur J Endocrinol. 2016; 174(3):R79-87.
– Escobar de Lázzari ME, Gryngarten MG, Ropelato MG, Arcari AJ, et al. Pubertad Precoz en Niñas. Separata Montpellier 2013. [Acceso: 20 de agosto de 2021]. Disponible en: https://www.montpellier.com.ar/Uploads/Separatas/Separata%2036%20Pubertad%20Precoz%20en%20 ni%C3%B1as%20B.pdf
– Arcari AJ, Gryngarten MG, Freire AV, Ballerini MG, et al. Body mass index in girls with idiopathic central precocious puberty during and after treatment with GnRH analogues. Int J Pediatr Endocrinol. 2016; 2016:15