En julio de 2023, la FDA aprobó por completo un anticuerpo dirigido contra el β amiloide, el lecanemab (Leqembi), para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La información de prescripción establece que el tratamiento, que se administra como una infusión intravenosa, debe iniciarse en pacientes con deterioro cognitivo leve o en la etapa de demencia leve de la enfermedad, que es la población en la que se estudió el tratamiento en ensayos clínicos.

Lecanemab es el segundo anticuerpo monoclonal que se aprueba contra la proteína β-amiloide; el primero fue aducanumab (Aduhelm) en 2021.

La FDA aprobó lecanemab a través de su programa de aprobación acelerada en enero de 2023 basándose únicamente en la disminución de β-amiloide estimada en tomografías por emisión de positrones en los cerebros de pacientes que tomaban el fármaco en comparación con placebo.

La agencia otorgó la aprobación total de lecanemab en base a los datos de eficacia clínica de un ensayo clínico con 1795 participantes.

Los grupos de defensa estaban presionando a los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid de EE. UU. para que pagaran el medicamento.

En el ensayo de lecanemab publicado (1), la medida de resultado primaria fue el cambio desde el inicio en la escala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), una escala de cognición y función diaria de uso común (rango, 0-18).

La disminución media desde el inicio durante 18 meses fue de 1,21 puntos con lecanemab y 1,66 puntos con placebo, una diferencia absoluta de 0,45 puntos (IC95 %, −0,67 a −0,23), que se informó como una disminución un 27 % más lenta con lecanemab que con placebo.

Los estudios de los (-) de la colinesterasa, la primera clase de medicamentos aprobados para tratar la enfermedad de Alzheimer, mostraron tamaños de efecto similares.

En 1996, la FDA se aprobó el donepezilo.

En la revisión Cochrane más reciente (de 2018), los 2 ensayos aleatorizados controlados con placebo más largos de donepezilo (10 mg al día durante 24 semanas) que utilizaron la CDR-SB como criterio de valoración reportaron diferencias de medias de 0,67 y 0,5 puntos, a favor del donepezilo.

Ambos estudios incluyeron pacientes con demencia leve y moderada; también incluyó pacientes con demencia más grave, que se considera más difícil de tratar.

Las similitudes en las medidas de resultado entre el donepezilo y los anticuerpos contra la proteína β-amiloide para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ya se han observado anteriormente.

Las comparaciones históricas entre estudios son imperfectas y pueden ser engañosas debido a factores como las diferencias en los criterios de inclusión y la duración de los estudios.

Además, muchos participantes en el ensayo de lecanemab tenían deterioro cognitivo leve; puede ser más difícil detectar cambios en las medidas de resultado antes y durante el curso de la enfermedad.

Idealmente, los ensayos clínicos compararían directamente los nuevos medicamentos con los más antiguos.

Un cambio estadísticamente significativo en una prueba o escala no significa que el cambio sea clínicamente significativo, de modo que los pacientes o sus familias verían un beneficio en su vida diaria.

En la escala CDR-SB, generalmente se cree que una diferencia mínima clínicamente significativa está entre 1,0 y 2,5 puntos anuales.

En un estudio financiado con fondos federales en el que los participantes se sometieron a pruebas anuales, el cambio medio en la puntuación CDR-SB que se consideró clínicamente significativo para las personas con enfermedad de Alzheimer temprana fue de 1,63 puntos por año.

Esta diferencia es mayor que el cambio encontrado en cualquiera de los estudios de lecanemab o donepezil hasta la fecha.

Dicho de otro modo, ni el ensayo de lecanemab ni los ensayos de donepezilo encontraron efectos beneficiosos clínicamente significativos de los medicamentos contra el Alzheimer.

Solo alrededor de la mitad de los ensayos que evalúan medicamentos para la demencia informaron la importancia clínica de sus resultados y, hasta donde sabemos, el campo no ha establecido un método estandarizado para estimar el cambio clínicamente relevante.

Como Liu et al. declararon, la falta de consenso y orientación de la FDA significa que “los patrocinadores están motivados para potenciar los ensayos para detectar la importancia estadística solo de los efectos pequeños y potencialmente intrascendentes en los resultados clínicos”.

¿Qué debemos hacer los médicos?

Para los inhibidores de la colinesterasa, la recomendación Choosing Wisely de la Sociedad Estadounidense de Geriatría establece: “Aunque algunos ensayos aleatorios controlados [dirigidos] sugieren que los inhibidores de la colinesterasa pueden mejorar los resultados de las pruebas cognitivas, no está claro si estos cambios son clínicamente significativos…

Si los efectos deseados (incluida la estabilización de cognición) no se perciben en aproximadamente 12 semanas, los inhibidores deben suspenderse”.

Sin embargo, estos medicamentos también se recetan a pacientes con deterioro cognitivo leve, aunque los estudios han demostrado que no tienen ningún beneficio.

En la investigación de la enfermedad de Alzheimer, la hipótesis colinérgica y la hipótesis amiloide han tenido trayectorias similares; cada uno dominó el campo durante años y se centró en fármacos para un solo objetivo bioquímico/molecular.

Aunque los inhibidores de la colinesterasa tenían como objetivo un déficit neuroquímico y buscaban el alivio sintomático, un número cada vez mayor de investigadores de la enfermedad de Alzheimer se unieron en torno a la hipótesis del amiloide a medida que avanzaba la década de 1990.

La creencia era que la proteína β-amiloide es la base de la patología de la enfermedad y que reducir la cantidad de la proteína podría retardar o incluso detener la progresión de la enfermedad.

En el estudio de lecanemab, tal ralentización de la progresión se indicó por las trayectorias divergentes de disminución entre los grupos de tratamiento farmacológico y placebo; durante 18 meses, las diferencias aumentaron en el punto final primario (CDR-SB) y algunas (aunque no todas) de las otras medidas de resultado.

Aunque muchos investigadores creen que el β-amiloide está involucrado en la patología de la enfermedad de Alzheimer, hasta junio de 2023, nunca se ha demostrado que la proteína sea la causa.

En los ensayos clínicos, los medicamentos que se dirigieron (y redujeron con éxito) el β-amiloide no mostró ningún beneficio.

Como muchas enfermedades del envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad multifactorial: una mezcla de patologías neurodegenerativas, genéticas, metabólicas y vasculares, así como factores ambientales.

Aducanumab y lecanemab se asocian con edema cerebral y, en ocasiones, hemorragias cerebrales fatales (3 pacientes que tomaron lecanemab en la extensión abierta del ensayo murieron de hemorragias cerebrales).

El cerebro se atrofia incluso con el envejecimiento normal, y con la demencia, aún más.

Una revisión y metanálisis de 2023 de 31 ensayos clínicos aleatorizados de medicamentos que se dirigen al beta-amiloide informaron que los medicamentos parecían acelerar el agrandamiento ventricular y la atrofia cerebral, por lo que los pacientes con deterioro cognitivo leve que fueron tratados con medicamentos anti-β-amiloide fueron proyectados tener una regresión material hacia los volúmenes cerebrales típicos de la demencia de Alzheimer unos 8 meses antes que si no se trataran.

Durante 18 meses, los que tomaron la dosis de lecanemab aprobada por la FDA tuvieron una pérdida de volumen cerebral un 28 % mayor en promedio que los que tomaron el placebo.

Cuando se administra a la dosis recomendada de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas, el costo anual de lecanemab es de alrededor de US$ 26.500 al año.

El costo del medicamento no incluye los costos de administración del medicamento; monitoreo de posibles efectos adversos, como con imágenes de resonancia  cerebral periódicas y de interconsultas; y tratamientos para los efectos adversos.

En 2021, se estimó que alrededor de 6,2 millones de personas en los Estados Unidos vivían con la enfermedad de Alzheimer.

Centrarse en medicamentos para la enfermedad de Alzheimer con, en el mejor de los casos, una eficacia marginal distrae la atención del uso de medicamentos con claros beneficios para la diabetes, la hipertensión y la depresión.

El tratamiento de estas enfermedades se asocia con una disminución sustancial del riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y otras demencias (así como muchas otras enfermedades).

Según un informe de 2020 sobre factores de riesgo prevenibles para la demencia, las intervenciones que se enfocan en 12 factores de riesgo modificables podrían prevenir o retrasar alrededor del 40 % de los casos, especialmente en los grupos de ingresos bajos y medios, en los que la afección es más prevalente.

La pérdida auditiva es el factor de riesgo prevenible más prevalente.

En la actualidad, los medicamentos para la enfermedad de Alzheimer tienen beneficios clínicos no comprobados y daños comprobados.

Miles de millones de dólares gastados en audífonos, dejar de fumar, fomentar estilos de vida saludables y el tratamiento de la hipertensión, la diabetes y otros factores de riesgo modificables pueden beneficiar a los pacientes más que gastar en estos medicamentos.

Referencia

doi:10.1001/jamainternmed.2023.3061

• DOI: 10.1056/NEJMoa2212948