¿Qué tan efectivos y seguros son los anticuerpos monoclonales anti-amiloide para la enfermedad de Alzheimer? Una revisión sistemática con lupa clínica

Escrito por Karin Kopitowski

Los tratamientos contra la enfermedad de Alzheimer (EA) basados en anticuerpos monoclonales (mAbs) dirigidos contra la proteína amiloide beta (Aβ) han sido una de las mayores apuestas terapéuticas en la última década. La hipótesis amiloide, que plantea que la acumulación de Aβ en el cerebro es un mecanismo central de la EA, impulsó el desarrollo de fármacos como lecanemab, donanemab, aducanumab y otros.

Varios de estos tratamientos han sido aprobados recientemente por la FDA de Estados Unidos, generando tanto expectativas como controversias. Si bien lograron demostrar que reducen las placas amiloides en el cerebro, sigue siendo debatido si esto se traduce en beneficios clínicamente relevantes en la función cognitiva de los pacientes.

¿Qué hizo este metaanálisis?

Este estudio, publicado en PLOS Medicine en marzo de 2025, realizó una revisión sistemática y metaanálisis de 13 ensayos clínicos fase III, controlados con placebo y doble ciego, que incluyeron en total 18.826 pacientes con deterioro cognitivo leve (MCI) o demencia debida a EA.

Los autores buscaron responder dos preguntas clave:

1. ¿Qué magnitud de mejora cognitiva producen estos anticuerpos?
   
2. ¿Cuál es su perfil de seguridad, especialmente en relación con eventos adversos como ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities, alteraciones visibles por resonancia vinculadas al tratamiento)?

¿Qué encontraron? Resultados de eficacia

Los autores evaluaron el cambio cognitivo con dos escalas ampliamente utilizadas:

1. Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB)

• Escala de 0 a 18 (a mayor puntaje, mayor deterioro).
  
• Resultado del metaanálisis:
  
  • Mejoría de −0.25 puntos (IC95% −0.38 a −0.11) a favor de los mAbs.
    
  • Heterogeneidad moderada.
    

2. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale (ADAS-Cog)

• Versión variable (11, 13 o 14 ítems), con puntajes mayores indicando peor rendimiento.
  
• Resultado del metaanálisis:
  
  • SMD (diferencia de medias estandarizada) −0.09 (IC95% −0.12 a −0.06), es decir, una mejora pequeña y estadísticamente significativa.
    
  • Heterogeneidad baja.
    

¿Pero… es una diferencia clínicamente significativa?

Aquí es donde los números requieren interpretación clínica:

¿Qué se considera una diferencia clínicamente importante (MCID)?

• Para CDR-SB:
  Se considera que una diferencia mínima clínicamente relevante (MCID) es de al menos 0.5 a 1 punto.
  👉 El resultado observado (−0.25) no alcanza ese umbral, y por tanto probablemente no se traduzca en un cambio funcional perceptible para el paciente o su entorno.
  
• Para ADAS-Cog:
  La MCID se estima en una reducción de 2 a 4 puntos, lo que equivale aproximadamente a un SMD de 0.2 a 0.3.
  👉 El SMD encontrado (−0.09) representa un efecto muy pequeño, por debajo del umbral clínicamente relevante.
  

¿Y qué hay de los efectos adversos?

Los anticuerpos monoclonales aumentaron significativamente el riesgo de eventos adversos neurológicos:

• ARIA-E (edema o efusión cerebral visible por resonancia):
  
  • Riesgo relativo (RR) 9.79 (IC95% 5.32 a 18.01).
    
  • Número Necesario para Dañar (NNH): 7.
    
• ARIA-H (microhemorragias o siderosis cerebral):
  
  • RR 1.94 (IC95% 1.47 a 2.57).
    
  • NNH: 10.
    
• Cefaleas:
  
  • RR 1.21 (NNH: 54).
    

No se observó un aumento significativo en la mortalidad ni en eventos adversos graves en general.

Número necesario para tratar (NNT)

• NNT para obtener una mejoría en CDR-SB: 8.
  
• NNT para ADAS-Cog: 4.
  

Estos valores pueden parecer razonables, pero no deben interpretarse aisladamente: el beneficio es pequeño, y la probabilidad de daño (NNH) por ARIA es similar o incluso más baja, lo que implica un riesgo-beneficio ajustado o desfavorable en algunos pacientes.

¿Importa cuándo se usan?

Sí. La metarregresión mostró que los beneficios eran mayores en:

• Pacientes en estadios más tempranos de la enfermedad (MCI o EA leve).
  
• Anticuerpos que se unen a placas o formas agregadas de Aβ, como donanemab.
  

Anticuerpos como solanezumab (dirigido a monómeros, sin reducción del Aβ cerebral) no demostraron efecto clínico ni biológico.

¿Qué implica esto para la práctica clínica?

Este metaanálisis refuerza la necesidad de una toma de decisiones compartida y crítica, basada en evidencia:

• Los beneficios son modestos y podrían no ser percibidos por los pacientes.
  
• Los riesgos neurológicos son significativos y deben ser monitoreados activamente.
  
• La decisión de iniciar tratamiento debe considerar el estadio de la enfermedad, las preferencias del paciente y el contexto socioeconómico.
  

Estado actual en Argentina:

• ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) no ha aprobado estos fármacos.
  
• No forman parte del vademécum oficial del Programa Nacional de Medicamentos ni del PMO (Programa Médico Obligatorio).
  
• No están disponibles en farmacias ni en obras sociales o prepagas.
  
• En casos excepcionales, pueden accederse por vía judicial o trámites de uso compasivo/importación individual, lo cual requiere autorización especial, justificación médica detallada, y no siempre es aprobado.
  

Comparación internacional

• En EE.UU., lecanemab (Leqembi) y donanemab han recibido aprobación de la FDA, aunque con requisitos estrictos (uso en EA temprana, confirmación de amiloide por PET o LCR, seguimiento con resonancias periódicas por riesgo de ARIA).
  
• En Europa, la EMA aún no ha dado una aprobación definitiva y los procesos están en revisión.
  
• En América Latina, ningún país ha aprobado todavía su uso generalizado, aunque hay ensayos clínicos en curso y solicitudes en trámite.
  

En resumen:

Actualmente no se utilizan estos tratamientos en Argentina de manera estándar, aunque el tema es objeto de debate entre neurólogos, geriatras y autoridades regulatorias. Dada su eficacia modesta y alto costo, su incorporación a sistemas de salud públicos y privados aún está lejos.

Referencias: Tonegawa-Kuji R, Hou Y, Hu B, Lorincz-Comi N, Pieper AA, Tousi B, et al. Efficacy and safety of passive immunotherapies targeting amyloid beta in Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2025 Mar 31;22(3):e1004568.