Algunos expertos señalaron que la revisión corregía interpretaciones previamente demasiado optimistas sobre el impacto de los fármacos.
Sin embargo, otros cuestionaron su conclusión, ya que el metanálisis combinó los resultados de ensayos de siete anticuerpos monoclonales diferentes, de los cuales solo dos están autorizados para uso clínico en todo el mundo.
La revisión se produce mientras el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) reevalúa si recomienda dos de los fármacos estudiados: donanemab y lecanemab.
Estos fueron autorizados en el Reino Unido por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios en 2024, pero NICE concluyó que no representaban un uso rentable de los recursos del Sistema de Salud inglés.
Tras una apelación de los fabricantes de medicamentos, las guías NICE anunciaron el mes pasado que reevaluarían esos fármacos y utilizarían los nuevos umbrales de relación coste-efectividad más elevados acordados como parte de un acuerdo comercial con Estados Unidos.
El impacto en la capacidad funcional es «mínimo en el mejor de los casos».
La revisión Cochrane concluyó que, si bien los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteína beta-amiloide lograron eliminar el amiloide del cerebro, solo produjeron un efecto «trivial» en la función cognitiva y la gravedad de la demencia a los 18 meses en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer, mientras que el efecto sobre la capacidad funcional fue «pequeño en el mejor de los casos».
“Lamentablemente, la evidencia sugiere que estos fármacos no suponen ninguna diferencia significativa para los pacientes”, afirmó el autor principal, Francesco Nonino, neurólogo y epidemiólogo del Instituto de Ciencias Neurológicas IRCCS de Bolonia, Italia.
La revisión examinó datos de 17 ensayos controlados aleatorios con un total de 20.342 participantes de entre 70 y 74 años con deterioro cognitivo leve o demencia leve debida a la enfermedad de Alzheimer.
Los estudios evaluaron siete anticuerpos monoclonales: aducanumab, bapineuzumab, crenezumab, donanemab, gantenerumab, lecanemab y solanezumab.
Todos ellos actúan sobre la proteína beta-amiloide en el cerebro, pero presentan un mecanismo de acción ligeramente diferente.
Todos los estudios utilizaron placebo como comparador.
Once estudios duraron 18 meses, cuatro duraron 24 meses y dos duraron más de 24 meses.
Solo dos estudios evaluaron los fármacos recientemente aprobados en el Reino Unido y Europa (donanemab y lecanemab).
Los investigadores hallaron que, en comparación con el placebo, los fármacos dirigidos a la proteína beta-amiloide produjeron poca o ninguna diferencia en la función cognitiva medida mediante la escala ADAS-Cog (diferencia media estandarizada de -0,11 (intervalo de confianza del 95%: -0,16 a -0,06)).
Esta conclusión se basó en 13 estudios con 9895 participantes y se consideró de «certeza moderada».
Los investigadores no encontraron diferencias significativas en la gravedad de la demencia ni en la capacidad funcional.
La revisión halló un ligero aumento en la incidencia de inflamación cerebral.
La evidencia de 11 estudios con 13.595 personas reveló que, por cada 1000 personas que utilizaron los fármacos, 119 desarrollaron inflamación cerebral, en comparación con 12 por cada 1000 personas que recibieron placebo.
Tres estudios con 4308 personas indicaron que los fármacos podrían provocar un ligero aumento en la incidencia de microhemorragias.
Los investigadores no hallaron que los fármacos aumentaran otros efectos secundarios graves o la mortalidad en comparación con el placebo.
Los expertos están divididos sobre los resultados.
Los expertos discreparon sobre las implicaciones de los hallazgos.
Robert Howard, profesor de psiquiatría geriátrica en el University College de Londres, afirmó que los efectos y beneficios de los anticuerpos dirigidos contra el amiloide se habían interpretado previamente «de forma excesivamente optimista, sin respaldo científico sólido, lo que habrá generado falsas esperanzas en las personas con demencia».
Añadió: «Esta revisión Cochrane debería considerarse una posible corrección a parte de la desinformación que rodea lo que se puede esperar de estos fármacos».
Sin embargo, Dag Aarsland, director del Centro para el Envejecimiento Cerebral Saludable del King’s College de Londres, quien ha sido consultor remunerado de varias de las compañías farmacéuticas que producen medicamentos relevantes, afirmó que los resultados deben interpretarse con cautela.
Según declaró, «los estudios incluidos son heterogéneos tanto en su diseño como en las medidas de resultado.
Lo más importante es que la decisión de agrupar los siete fármacos en un único análisis a nivel de clase es cuestionable.
Si bien todas estas terapias buscan reducir el amiloide, lo hacen mediante mecanismos diferentes y se dirigen a epítopos distintos. Estas diferencias pueden tener relevancia clínica, tanto en términos de eficacia como de seguridad».
Paresh Malhotra, Jefe de la división de neurología del Imperial College de Londres, afirmó que los resultados no eran sorprendentes dado que la mayoría de los ensayos individuales habían tenido efectos negativos, pero señaló que la revisión «no tiene en cuenta las diferencias clave entre los fármacos individuales y los ensayos que los evalúan».
Pero Edo Richard, autor del estudio y profesor de neurología en el Centro Médico Universitario Radboud de los Países Bajos, declaró en una rueda de prensa del Science Media Centre que fue correcto agrupar los ensayos porque todos los fármacos tenían como objetivo el mismo amiloide.
«Los evaluamos de forma rigurosa con la metodología Cochrane para proporcionar evidencia objetiva y rigurosa», afirmó Edo, añadiendo que ahora corresponde a otros, como los organismos reguladores, decidir cómo utilizar esta información.
Los autores de la revisión destacaron que habían informado sobre cada estudio por separado y que los resultados coincidían con la estimación combinada.
Gastos de tratamiento y otros costos
El análisis debilita aún más la hipótesis amiloide para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Un metaanálisis publicado en The BMJ en 2021 concluyó que una reducción en los niveles de amiloide no mejoró sustancialmente la cognición.
Desde entonces, ha habido mucho debate sobre la eficacia y la seguridad de los fármacos anti-amiloides, y algunos afirman que son fármacos revolucionarios para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, mientras que otros cuestionan si producen algún beneficio clínicamente importante.
Los tratamientos también son costosos: el precio del donanemab en Estados Unidos se estima en unos 32 000 dólares (23 600 libras esterlinas; 27 200 euros) al año.
Es probable que también existan costes adicionales relacionados con el seguimiento de los efectos secundarios y la administración, ya que los pacientes deben acudir a una clínica cada dos o cuatro semanas para recibir la infusión y someterse a tomografías por emisión de positrones (PET) periódicas.
Los autores de Cochrane recomiendan que las futuras investigaciones sobre tratamientos para la enfermedad de Alzheimer se centren en otras vías.
