Autores: Bitler Julieta; Risso Agostina; Sguiglia Sebastian; Botargues M Marcela; Terceiro Diego

En esta publicación les acercamos un resumen sobre el ECCO que se realizó el 10/04/24 junto a colegas de hepatología. Los siguientes son los puntos claves resumidos:

• Se ha decidido cambiar el nombre de hígado graso por esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD en inglés), ya que el nombre anterior es considerado estigmatizante.
• No está recomendado rastrear MASLD en población general.
• Si por algún motivo se solicitó una ecografía y en la misma informa esteatosis hepática, se recomienda evaluar el riesgo de progresión a fibrosis hepática mediante el score FIB-4 que incluye edad, plaquetas, TGO y TGP. Los pacientes con FIB-4 mayor a 1,3 requieren mayor evaluación y se les solicita un fibroscan.
• El tratamiento apunta en general al descenso de peso mediante la actividad física y la dieta hipocalórica. La FDA ha aprobado recientemente el uso de resmetirón, pero es muy discutida su aplicabilidad en nuestra práctica debido a su alto costo. Esta droga aún no está aprobada en nuestro país.

Definición

El hígado graso no alcohólico se define por la presencia de grasa en el hígado en personas que no tienen un consumo significativo de alcohol y no tienen otra causa de enfermedad hepática (1).
Tradicionalmente se clasifica en:

• Esteatosis hepática: hay acumulación de grasa pero sin evidencia de inflamación.
• Esteatohepatitis: hay acumulación de grasa y evidencia de inflamación significativa.

La distinción entre ambos tipos solamente puede hacerse a través de la biopsia hepática, sin embargo pueden ser difíciles de distinguir histológicamente (1,2).
Tanto la esteatosis hepática como la esteatohepatitis pueden progresar a fibrosis. Existen distintos estadíos de fibrosis: F0 a F4, donde F0 hace referencia a ausencia de fibrosis y F4 a cirrosis hepática. Si bien en general la progresión a fibrosis avanzada o cirrosis es un proceso lento que lleva varios años, hay pacientes que tienen una evolución más rápida. No es fácil identificar a quiénes evolucionarán más rápido (3,4).

Cabe destacar que a fines de 2023 las sociedades europeas, norteamericanas y latinoamericanas de hepatología decidieron cambiar el nombre de esta condición, en respuesta a un pedido de sociedades de pacientes que consideraban el nombre anterior estigmatizante (por el uso de palabras como fatty y nonalcoholic) (1,5). El nuevo nombre adoptado es esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) y esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH por sus siglas en inglés, metabolic dysfunction associated steatohepatitis). Además, la nueva definición de la enfermedad requiere que haya al menos una condición metabólica asociada, entre las cuales se incluyen hipertensión, dislipemia, glucemia alterada en ayunas o diabetes y sobrepeso / obesidad (ver Tabla 1).

Epidemiología

El MASLD es el trastorno hepático más común en los países industrializados con una prevalencia cercana al 25%, de los cuales sólo un 5% tienen esteatohepatitis o fibrosis avanzada (estadios F3 o F4)(1,2).
Según estudios epidemiológicos, los pacientes con fibrosis avanzada tienen mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y de complicaciones hepáticas. Cabe destacar que la principal causa de muerte en pacientes con MASLD es la enfermedad cardiovascular, incluso en pacientes con fibrosis avanzada. No está claro si el hígado graso es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular (1,6-8).

Manifestaciones clínicas

En la gran mayoría de los casos el hígado graso es asintomático y se detecta por análisis de sangre o estudios por imágenes pedidos por otros motivos. Los pacientes con cirrosis pueden ser asintomáticos o tener manifestaciones clínicas relacionadas con la enfermedad o sus complicaciones.

Tamizaje

No se recomienda tamizaje de hígado graso en la población general (1,2).

Diagnóstico

El diagnóstico requiere la demostración de grasa en el hígado ya sea por estudios por imágenes o biopsia, asociado a la exclusión de un consumo significativo de alcohol (> 20 gramos por día en mujeres o 30 gramos por día en hombres) y de otras causas secundarias (ver Tabla 2).

En general la ecografía abdominal es el método más utilizado para el diagnóstico de esteatosis. El grado de esteatosis (leve, moderado o severo) detectado por la ecografía no tiene implicancias para el pronóstico. La tomografía y la resonancia también son sensibles y específicas para esteatosis, pero tampoco sirven para evaluar si hay fibrosis, salvo que la cirrosis ya esté instalada.

En los análisis de laboratorio se puede observar alteración del hepatograma. Los niveles elevados de transaminasas por sí solos no son indicadores de mayor gravedad, y la ausencia de elevación enzimática no descarta que pueda haber inflamación o fibrosis.

En las personas con hallazgo de hígado graso se recomienda hacer rastreo de fibrosis avanzada. Para ello se puede utilizar el índice Fibrosis 4 o FIB-4. Es una calculadora de riesgo de fibrosis que utiliza cuatro parámetros: edad, recuento de plaquetas, niveles de GOT (ALT) y GPT (AST). Los pacientes con un índice FIB-4 por debajo de 1,3 tienen bajo riesgo de fibrosis avanzada y cirrosis, por lo que pueden seguirse clínicamente y repetir la valoración cada dos a tres años. Los pacientes que tengan un FIB-4 mayor a 1,3 requieren una evaluación más profunda con fibroscan (1,2).

El fibroscan es un método no invasivo similar a una ecografía que mide la rigidez hepática y permite evitar la biopsia. El resultado se informa en kilopascales (kPa). Si el resultado está por debajo de 8 kPa, entonces se descarta la fibrosis avanzada. Si el resultado está por encima de 8 kPa, entonces es probable que el paciente tenga fibrosis (en especial si tiene >14 kPa) y requiere seguimiento por hepatología (1,2). Si bien en el Hospital Italiano hay una unidad específica dedicada al seguimiento y manejo de estos pacientes, nosotros podemos solicitar inicialmente el fibroscan y luego derivar en caso de ser necesario (resultado >8 kPa). Los pacientes de Plan de Salud deben abonar un copago que ronda los $20.000 (marzo 2024), no todas las obras sociales lo cubren. Cabe destacar que la gran mayoría de los pacientes con hígado graso van a tener un FIB-4 y un fibroscan normales; que este algoritmo tiene un buen valor predictivo negativo para descartar la presencia de fibrosis avanzada y cirrosis, que son las principales complicaciones del hígado graso (9). 

Algunas guías recomiendan hacer tamizaje de fibrosis avanzada en pacientes con diabetes, obesidad o antecedentes familiares de cirrosis, aunque no tengan hígado graso demostrado previamente (2). 

La biopsia se reserva para casos dudosos o de mayor gravedad (1,2).

Tratamiento

El tratamiento está principalmente orientado al descenso de peso: la actividad física, tanto aeróbica como de resistencia, y un plan de alimentación hipocalórico son las medidas más recomendadas (4,10,11).

En cuanto a los tratamientos farmacológicos, están indicados en pacientes que no hayan alcanzado el objetivo de descenso de peso de al menos el 7% del peso corporal, tengan fibrosis avanzada o confirmación histopatológica de esteatohepatitis (4, 10, 11).

La elección del fármaco dependerá de la consideración de las comorbilidades del paciente, como la presencia o no de diabetes y obesidad,  y de los no despreciables efectos adversos de los fármacos propuestos (4, 10, 11). En pacientes sin diabetes las guías de práctica clínica proponen el tratamiento con vitamina E, mientras que en pacientes con diabetes recomiendan la pioglitazona para quienes no logren el control glucémico únicamente con metformina (10,11). Actualmente se está difundiendo cada vez más el uso de los nuevos antidiabéticos cómo los aGLP1 y los iSGLT2 por sus beneficios metabólicos, incluso en pacientes obesos sin diabetes (10, 12).

En marzo de 2024 la FDA aprobó el primer fármaco específicamente dirigido para el tratamiento del hígado graso en pacientes con fibrosis avanzada llamado “resmetirón”(13), que si bien demostró reducir la tasa de progresión de fibrosis, aún no están definidas sus indicaciones ni costo-efectividad (14).

Vale la pena destacar que todos estos tratamientos solo han podido demostrar beneficios en desenlaces subrogados (parámetros histológicos y bioquímicos) en ensayos clínicos, e incluso a veces con resultados contradictorios (15,16), por lo que ningún tratamiento farmacológico es usado en forma rutinaria en nuestro hospital.

Conclusiones

El hígado graso es una condición frecuente en la población general y se asocia con factores de riesgo como la hipertensión, diabetes, sobrepeso o la dislipemia. No está claro si es un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular, aunque el manejo de estos pacientes se centra en las medidas no farmacológicas orientadas a estilos de vida saludables y es el mismo que haríamos en pacientes sin hígado graso.

No está recomendado su rastreo en población general. En pacientes con hígado graso sí está recomendado el rastreo de fibrosis avanzada con el índice FIB-4 y fibroscan de ser necesario, para derivar a aquellos pacientes con mayor riesgo de fibrosis avanzada (que representan una minoría) a hepatología para su seguimiento.

Bibliografía:

1. Sheth SG, Chopra S. Clinical features and diagnosis of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (nonalcoholic fatty liver disease) in adults. En: Connor RF (editora). Uptodate. Wolters Kluver (último acceso 09/04/2024). 
2. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, Abdelmalek MF, Caldwell S, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023 May 1;77(5):1797-1835. doi: 10.1097/HEP.0000000000000323 
3. Le P, Payne JY, Zhang L, Deshpande A, Rothberg MB, et al. Disease State Transition Probabilities Across the Spectrum of NAFLD: A Systematic Review and Meta-Analysis of Paired Biopsy or Imaging Studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 May;21(5):1154-1168. doi: 10.1016/j.cgh.2022.07.033.
4. Chopra S., Lai M. Management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (nonalcoholic fatty liver disease) in adults. En: En: Connor RF (editora). Uptodate. Wolters Kluver (último acceso 09/04/2024). 
5. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, Francque SM, Sanyal AJ, et al; NAFLD Nomenclature consensus group. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):1966-1986. doi: 10.1097/HEP.0000000000000520
6. Ng CH, Lim WH, Hui Lim GE, Hao Tan DJ, Syn N, et al Mortality Outcomes by Fibrosis Stage in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Apr;21(4):931-939.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2022.04.014 
7. Sanyal AJ, Van Natta ML, Clark J, Neuschwander-Tetri BA, Diehl A, et al; NASH Clinical Research Network (CRN). Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med. 2021 Oct 21;385(17):1559-1569. doi: 10.1056/NEJMoa2029349
8. Rojas YAO, Cuellar CLV, Barrón KMA, Arab JP, Miranda AL. Non-alcoholic fatty liver disease prevalence in Latin America: A systematic review and meta-analysis. Ann Hepatol. 2022 Nov-Dec;27(6):100706. doi: 10.1016/j.aohep.2022.100706
9. Mózes FE, Lee JA, Selvaraj EA, Jayaswal ANA, Trauner M, et al. Diagnostic accuracy of non-invasive tests for advanced fibrosis in patients with NAFLD: an individual patient data meta-analysis. Gut. 2022 May;71(5):1006-1019. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324243. Epub 2021 May 17. PMID: 34001645; PMCID: PMC8995830.
10. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Primary Care and Endocrinology Clinical Settings. American Association of Clinical Endocrinology. 2022
11. Primer Guía de Diagnóstico y Tratamiento del Hígado Graso No Alcohólico de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. AAEEH. 2019
12. Jang H, Kim Y, Lee DH, Joo SK, Koo BK, Lim S, Lee W, Kim W. Outcomes of Various Classes of Oral Antidiabetic Drugs on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. JAMA Intern Med. 2024 Apr 1;184(4):375-383. doi: 10.1001/jamainternmed.2023.8029. PMID: 38345802; PMCID: PMC10862270.
13. Food and Drug Administration.14 de marzo de 2024. FDA Approves First Treatment for Patients with Liver Scarring Due to Fatty Liver Disease. Disponible en: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-liver-scarring-due-fatty-liver-disease. (último acceso 8 de abril de 2024).
14. Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Feb 8;390(6):497-509. doi: 10.1056/NEJMoa2309000. PMID: 38324483.
15. Buzzetti E, Linden A, Best LM, et al. Lifestyle modifications for nonalcohol-related fatty liver disease: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Jun 11;6(6):CD013156. doi: 10.1002/14651858.CD013156.pub2. PMID: 34114650; PMCID: PMC8193812.
16. Lombardi R, Onali S, Thorburn D, Davidson BR, Gurusamy KS, Tsochatzis E. Pharmacological interventions for non-alcohol related fatty liver disease (NAFLD): an attempted network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 30;3(3):CD011640. doi: 10.1002/14651858.CD011640.pub2. PMID: 28358980; PMCID: PMC6464620.