Los síntomas vasomotores, que incluyen sudores nocturnos y sofocos, son los que definen la transición a la menopausia y la posmenopausia temprana.

Los síntomas vasomotores provocan una disminución de la calidad de vida y afectan la satisfacción laboral, la productividad, el estado de ánimo y el sueño.

Los estudios de cohortes prospectivos muestran que los mismos persisten durante 7 a 10 años en la mayoría de las personas e incluso más tiempo en al menos el 10%.

En promedio, las personas experimentan de 4 a 5 síntomas vasomotores diariamente, pero algunas pueden experimentar hasta 20.

La primera terapia hormonal para los síntomas vasomotores fue aprobada por la FDA en 1942.

El criterio estándar para el tratamiento de los síntomas vasomotores ha sido la terapia hormonal menopáusica y está indicada para personas con síntomas molestos menores de 60 años y menos de 10 años desde el inicio de la menopausia.

Los estrógenos se recetan a personas sin útero y estrógeno más progestágeno a las que sí lo tienen.

En 2012, la FDA aprobó la primera terapia no hormonal para los síntomas vasomotores, el mesilato de paroxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

Otros tratamientos no hormonales no autorizados incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, gabapentina, oxibutinina y clonidina.

Estas opciones no hormonales tienen eficacia limitada o efectos adversos, lo que limita su uso.

En particular, sus mecanismos de acción no se comprenden completamente.

Nuevas terapias no hormonales.

Los principales avances científicos de las últimas décadas han contribuido a la comprensión actual de la causa de los síntomas vasomotores y al posterior desarrollo de terapias dirigidas.

Durante la transición a la menopausia, los niveles de estrógeno inicialmente aumentan y luego disminuyen a medida que se agota la reserva folicular y los niveles de gonadotropina aumentan en respuesta.

Si bien inicialmente se pensaba que el estado de deficiencia de estrógeno causaba síntomas vasomotores, no se habían encontrado que los niveles de estrógeno se correlacionen con la gravedad de los síntomas y los síntomas vasomotores comienzan antes de que exista un estado hipoestrogénico constante.

En cambio, los investigadores y médicos ahora entienden que la abstinencia de estrógeno causa hipertrofia de las neuronas en el hipotálamo que coexpresan kisspeptina, neuroquinina B y dinorfina (KNDi).

Con la hipertrofia de las neuronas KNDi, aumenta la expresión de los genes kisspeptina y neuroquinina B (NKB).

La investigación sugiere que NKB modula la liberación de kisspeptina de las neuronas KNDi y media la liberación pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

En ratones, la dinorfina (Din) parece inhibir la actividad neuronal de KNDi, quizás suprimiendo las actividades agonistas de NKB.

Es importante destacar que las neuronas KNDi también se proyectan a regiones hipotalámicas adyacentes que contienen neuronas termorreguladoras que controlan la disipación de calor.

Tanto las neuronas KNDi como las neuronas termorreguladoras contienen receptores de neuroquinina 3 (receptores NK3), los receptores primarios que se unen a NKB.

Los estudios muestran que la estimulación de los receptores NK3 por parte de NKB inducen síntomas vasomotores en mujeres premenopáusicas.

La figura resume la comprensión actual de la vía neuronal que causa los síntomas vasomotores.

Hasta hace poco, las estrategias de tratamiento de los síntomas vasomotores no se dirigían deliberadamente a las neuronas KNDi.

A través de señales autócrinas y parácrinas en el hipotálamo, NKB estimula mientras Din inhibe la liberación de kisspeptina, que regula la producción pulsátil de GnRH con estimulación posterior de la liberación de gonadotropinas y la producción de estradiol.

NKB también activa los receptores de neuroquinina 3 (NK3) en las neuronas termorreguladoras que reciben información desde el centro termorregulador autónomo y se proyectan hacia él.

Los antagonistas de NKB reducen los síntomas vasomotores de la menopausia al bloquear los efectos de NKB en los NK3 en el centro termorregulador hipotalámico, en las neuronas KNDi (coexpresión de kisspeptina, NKB y Din), o en ambas.

Con los avances en la neuroendocrinología de los síntomas vasomotores, la FDA aprobó recientemente la segunda terapia no hormonal, fezolinetant 45 mg.

Este antagonista de NK3R difiere ligeramente del elinzanetant, un antagonista dual de NK1,3R, que está a punto de completar los ensayos de fase 3.

Los ensayos sobre la eficacia y seguridad de fezolinetant oral de 45 mg mostraron una reducción en la frecuencia diaria de síntomas vasomotores de moderados a graves más allá de la del placebo en –2,55 (EE, 0,43 [P < 0,001 ]) y –2,53 (EE, 0,55 [ p < 0,001]).

Además, la mejora significativa en la frecuencia y gravedad de los síntomas vasomotores de moderados a graves fue rápida, se observó tan pronto como 1 semana después del inicio del tratamiento y se mantuvo hasta la semana 52 en una extensión de ensayo abierto.

Los eventos adversos graves surgidos durante el tratamiento en ambos ensayos fueron poco frecuentes entre los individuos que recibieron placebo (2,3%), fezolinetant 30 mg (3,3%) y fezolinetant 45 mg (3,8%).

Las anomalías de la función hepática fueron raras y transitorias.

La eficacia de los antagonistas de NKB para el tratamiento de los síntomas vasomotores puede ser comparable a la terapia hormonal menopáusica.

Una revisión Cochrane mostró que el tratamiento de los síntomas vasomotores mediante terapia hormonal menopáusica oral redujo la frecuencia diaria de los síntomas en un 2,6 más que el placebo.

Entre las que tomaban terapia hormonal menopáusica, la proporción con al menos una reducción del 50% en la frecuencia de los síntomas vasomotores fue del 73% frente al 58% con placebo (diferencia, 15%); mientras que entre los que tomaron fezolinetant, la proporción fue del 57% frente al 30% con placebo (diferencia, 27%).

Los antagonistas de NKB son un avance saludable para quienes no pueden o eligen no tomar la terapia hormonal menopáusica.

Las pacientes con antecedentes de cáncer de mama tienen una enorme carga de síntomas vasomotores.

Los tratamientos contra el cáncer provocan una menopausia precoz y síntomas graves que pueden durar años.

Aunque faltan ensayos clínicos aleatorios, no hay indicios de que los antagonistas de NKB aumenten el riesgo de recurrencia del cáncer.

Otras personas con contraindicaciones para la terapia hormonal menopáusica (p. ej., aquellas con antecedentes de tromboembolismo venoso o enfermedad cardiovascular) son excelentes candidatas para terapias con antagonistas de NKB. Las personas que necesitan un alivio inmediato de los síntomas, como aquellas que planean una ooforectomía bilateral o tratamientos contra el cáncer, pueden beneficiarse del tratamiento previo con terapia con antagonistas de NKB.

Las personas que toman antagonistas de NKB para los síntomas vasomotores y que también tienen síntomas vulvovaginales molestos necesitarán terapia local adicional y lubricantes con o sin estrógeno.

Los antagonistas de NKB pueden beneficiar el sueño y quizás la desregulación metabólica. Se desconoce cuál será el efecto final de los antagonistas de NKB sobre la cognición y el estado de ánimo.

Los antagonistas de NKB no son apropiados para el tratamiento de personas con insuficiencia ovárica prematura o síntomas vasomotores molestos y osteoporosis, ya que ambos requieren terapia hormonal.

Fezolinetant está contraindicado en personas con cirrosis o daño renal grave.

Se requieren análisis de sangre para controlar las anomalías de la función hepática antes y cada 3 meses durante el primer año de tratamiento, mientras que la FDA controla la seguridad hepática en la población general.

El uso de antagonistas de NKB es un avance importante para la mitad de la población que puede experimentar síntomas vasomotores molestos y no son candidatos para la terapia hormonal.

El costo es una consideración, al momento actual son elevados.

Se necesitan datos de seguridad a largo plazo y los ensayos clínicos aleatorios que investiguen las intervenciones de los síntomas vasomotores de la menopausia requerirán comparaciones directas de la terapia hormonal menopáusica y los antagonistas de NKB en poblaciones del mundo real.

La ciencia que guía el desarrollo de esta nueva clase de medicamentos es poderosa y habla de la importancia de comprender la causalidad de los síntomas, como comprender que los síntomas vasomotores están regulados por las neuronas KNDy.

Referencia

Artículo de: https://jamanetwork-com.hospitalitaliano.idm.oclc.org/journals/jama/fullarticle/2809765?guestAccessKey=f6f9bb0b-b4a4-4f13-9eb9-bf56142cdb26&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_content=olf&utm_term=091523&adv=000001983762